鹽酸二甲雙胍片酸中溶出度測定問題的探討

摘要   目的：建立鹽酸二甲雙胍片在酸中溶出度的測定方法。方法：采用UV法測定鹽酸二甲雙胍片在pH1.2鹽酸溶液中的溶出度。結果：pH1.2鹽酸溶液對鹽酸二甲雙胍片溶出度的測定有很大影響，在233nm波長處測定酸中供試品的吸光度，值約為0.07，不符合溶出現象，鹽酸二甲雙胍片在酸中易溶解，該方法不能完全測出溶出量。我們將溶出液用0.2mol/L磷酸鈉溶液調至pH約至6.8，然后用水稀釋至測定濃度，測定結果正常。結論：對鹽酸二甲雙胍片酸中溶出度測定方法需進行適當調整，才能保證測定結果準確。

Discussion on the determination of dissolution of 

metformin hydrochloride tablets

CHEN Li-li

CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.Ltd Hebei Shijiazhuang 050050

Abstract   Objective:To establish a method to determinate dissolution amount of metformin hydrochloride tablet. Methods:An UV method was applied to determinate dissolution amount of metformin hydrochloride tablets in pH1.2 hydrochloride acid solution. Results:pH1.2 hydrochloric acid solution have a great influence to dossolution amount of metformin hydrochloride tablets.when we determinated the absorbance of samples at the wavelength of 233nm, the results was 0.07 approximately, it doesn’t comply with the dissolution phenomenon, because metformin hydrochloride tablets dissolved in acid easily, this method couldn’t measure the dissolution amount completely. We adjust pH of the sample solution to about 6.8 with 0.2mol/L sodium phosphate solution, then, diluted solution with water to determination concentration, the results is normal. Conclusion: To assure the results exactly, we must adjust the method of determinating the dissolution amount of metformin hydrochloride tablets properly.

鹽酸二甲雙胍為口服降糖藥，商品名為格華止，市場中劑型主要有薄膜衣片和緩釋片，為確定自制產品與原研產品質量與療效的一致性，我們進行了多種溶出介質中體外溶出試驗，采用紫外法進行溶出度測定。在考察其與原研對照制劑溶出曲線對比時，我們研究發現，在pH1.2鹽酸溶液介質中，各取樣時間點溶液的吸光度都非常小。鹽酸二甲雙胍BCS分類為3類，為高溶解性藥物，溶出現象也表明鹽酸二甲雙胍片在酸介質中能夠完全溶解，但試驗結果證明不能完全測出其溶解度，說明pH1.2鹽酸溶液對鹽酸二甲雙胍片溶出度的測定有很大影響，故，我們對方法進行了適當調整，消除了影響，從此保證了測定結果的準確性。

背景：由于多pH值溶出度曲線的繪制成為剖析和表達固體制劑內在品質的重要手段故對溶出曲線比較的科學評價愈發重要，我們從CDE網站查詢到鹽酸二甲雙胍片的四種介質標準溶出曲線（水，pH1.2，pH4.5，pH6.8），參考四種介質的標準溶出曲線，自研制劑也需要考察該四種介質中的溶出曲線，并需要與原研制劑作對比。但在測定pH1.2酸介質中的溶出度時，發現測定值與標準溶出曲線結果不符，所以我們通過試驗對該方法進行了研究。

1、儀器與試劑

TU-1901紫外-可見分光光度計，RC806溶出試驗儀，電子天平（METTLER AE200），METTLER TOLEDO FG2便攜式pH計，磷酸三鈉（分析純，北京益利精細化學品有限公司），鹽酸二甲雙胍對照品（中檢所，100664-201203），鹽酸二甲雙胍片（0.5g，批號140402）。

2、試驗方法

紫外分光光度法；溶出介質：pH1.2鹽酸溶液1000ml；檢測波長：233nm；籃法，轉速：100r/min；取樣時間：5min、10min、15min、30min、45min、60min。

3、操作過程

對照品溶液：取鹽酸二甲雙胍對照品約10mg，置100ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，然后精密量取1ml該溶液置20ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：向6個溶出杯內加入經脫氣處理的pH1.2鹽酸溶液1000ml，待溫度達到37.5℃左右，將符合重量差異的6片制劑放入籃內，固定好后，轉動，計時，于5min、10min、15min、30min、45min、60min時取溶液5ml，過濾，并及時補充相同體積的溶出介質。取續濾液1ml至100ml容量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

4、測定結果

取對照品溶液和各時間點的供試品溶液進行紫外測定，在233nm波長處讀取其吸光度。結果如下：

45分鐘時，鹽酸二甲雙胍片已全部溶解，將溶出液稀釋后，5分鐘跟45分鐘的結果基本一致，吸光度約為0.07，跟溶出現象不符。5分鐘時，鹽酸二甲雙胍片剛開始出現分散，45分鐘已完全溶解完，溶出度不可能相同，說明pH1.2的鹽酸溶液對鹽酸二甲雙胍片溶出度的測定有很大影響。取pH1.2的鹽酸溶液溶解的對照品溶液及用水配制的對照品溶液進行紫外掃描，結果發現采用pH1.2鹽酸溶解的對照品溶液，最大吸收波長為203nm，采用水溶解的對照品溶液最大吸收波長為233nm。若按鹽酸二甲雙胍片溶出度測定標準方法（233nm）計算溶出度，將會造成在pH1.2的酸介質中溶出度測定值比實際溶出量小。

5、解決方案

5.1 專屬性

我們取pH1.2鹽酸溶液及空白輔料溶液在200nm～400nm波長范圍內進行掃描，結果表明，空白溶出介質及輔料對溶出度測定沒有影響；

5.2 溶出度干擾試驗

稱取鹽酸二甲雙胍對照品10mg，分別用pH6.8溶出介質、水、pH1.2鹽酸溶液稀釋制成最終濃度，在200nm～400nm波長處進行紫外掃描。結果發現，鹽酸二甲雙胍在pH6.8的緩沖液介質中與水中紫外吸收圖譜基本一致，最大吸收波長均為233nm，而在pH1.2鹽酸溶液中，最大吸收波長為203nm。若仍在233nm波長處測定溶液吸光度，結果必然會很小，鑒于203nm波長為末端吸收，測量誤差較大，需要對pH1.2鹽酸溶液樣品測定方法進行改進。

5.3 方法調整

本品在pH6.8的緩沖液介質中與水中紫外吸收圖譜基本一致，故我們參照腸溶制劑釋放度的測定方法，精密取酸中溶出液1ml置100ml量瓶中，然后加0.2mol/L磷酸鈉溶液0.35ml，（二者比例為3:1，）然后加水稀釋至刻度，搖勻，此時pH值為6.7，將此溶液在200nm～400nm波長范圍進行紫外掃描，發現最大吸收波長變為232nm。這表明其吸收是可逆轉的。我們取調節pH值后的空白溶液在200nm～400nm波長范圍進行紫外掃描，發現空白溶液不干擾本品的測定。

我們取45分鐘時的溶出液，用對應量的0.2mol/L磷酸鈉溶液中和，然后用水稀釋至所需濃度，再次進行樣品測定，結果同其他介質基本一致，同溶出現象吻合。該方法專屬性較好，我們對多批次樣品采用調整后方法進行了重復性實驗，結果能夠重現。

5.4 實驗結論

先用0.2mol/L磷酸鈉溶液混合酸中溶出液，根據溶出量的多少用水稀釋至相應的量瓶中，紫外吸收波長變為232nm，此時可以準確的測定不同時間點的溶出度。

6、討論

鹽酸二甲雙胍的分子結構式為：

經多次試驗，結果表明鹽酸二甲雙胍片在pH1.2酸介質中及其稀釋液中紫外掃描圖譜與水中有很大差別，在233nm波長處無最大吸收。查閱相關文獻，分析該原因是由于鹽酸二甲雙胍中的多個N原子與酸中氯化氫分子結合，導致N原子上電子云密度降低，整個分子的p-π共軛減弱，結果在紫外掃描中表現為最大吸收往低波方向移動，即發生藍移，導致在233nm波長處測定吸光度時，基本無吸收。

方法經調整后，測定結果趨于正常，說明鹽酸二甲雙胍片在pH1.2酸介質中能夠完全溶解，只是測定溶出度時，需做適當處理，從此也證明鹽酸二甲雙胍中N原子與氯化氫分子的結合是可逆的。

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