泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線的測定

摘要   目的：建立合適的溶出曲線檢測方法。   方法：采用pH6.0、pH6.8介質，槳法，100rpm，檢測溶出曲線，并對方法學進行驗證。結果：pH6.0、 pH6.8介質條件下，泮托拉唑鈉分別在0.0043~0.0532mg/ml、0.0035~0.0444mg/ml范圍內，線性關系良好（r均為0.999）；準確度試驗，平均回收率分別為99.8%、100.5%，各濃度回收率的RSD分別為1.5%、0.7%；精密度試驗，相對標準偏差分別為0.8%、0.5%。結論：該方法準確、可靠，重現性好，可以用于該藥品溶出曲線的檢測。

關鍵詞：泮托拉唑鈉腸溶片；溶出曲線

Dissolution Curve Determination of Pantoprazole Sodium Enteric-Coated Tablets

Chen Ling-fang , Xu Chun-ling , Xu Xiu-hui

Hangzhou CONBA Pharmaceutical CO.,LTD, 310052

Abstract Objective:
Establish a suitable detection method for dissolution curve. Methods: pH6 .0, pH6 .8 medium, paddling method, 100rpm, detection dissolution curve, and validation of methodology. Results: pH6 .0 and pH6 .8 medium conditions, pantoprazole sodium in the range of 0.0043 ~ 0.0532 mg/ml, 0.0035 ~ 0.0444 mg/ml, respectively, the linear relationship is good(R =0.999); In the accuracy test, the average recovery rates were 99.8 % and 100.5 %, and the RSD recovery rates were 1.5 % and 0.7 % respectively. The relative standard deviation of the precision test was 0.8 % and 0.5 % respectively. Conclusion: The method is accurate, reliable and reproducible, and can be used to detect the dissolution curve of the drug

Keywords：Pantoprazole Sodium Enteric-Coated Tablets; Dissolution Curve

泮托拉唑鈉是第三代質子泵抑制劑，其腸溶制劑由德國奈科明公司研制，1994年首次在南非上市，2001年在中國上市。泮托拉唑鈉臨床上主要用于消化性潰瘍、上消化道出血、反流性食管炎等疾病的治療，由于在胃腸道疾病治療方面具有較好的臨床療效，市場需求量較大[1]。體內溶出模擬的是體內溶出的過程，合適的體外溶出方法可以為制劑研發過程中處方的篩選提供幫助。

筆者對比各國藥典溶出度方法發現USP（41S1）、BP（2019）、進口標準（JX20150131）泮托拉唑鈉腸溶片標準中均采用槳法，而中國藥典 2015 年版以及 IP 采用籃法，結合實際情況，溶出曲線采用槳法，轉速100rpm。

對本品溶出曲線調查，《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》溶出介質一般應采用pH值1.2~6.8的水性介質；FDA溶出數據庫參考USP方法；日本《醫療用品品質情報集》雖未收載本品，但奧美拉唑腸溶片溶出曲線介質采用pH1.2、pH6.0、pH6.8；日本《仿制藥生物等效性試驗指導原則2012版》，腸溶制劑采用pH1.2、pH6.0、pH6.8。結合本品制劑情況，溶出曲線介質采用pH6.0、pH6.8兩種介質，槳法，轉速100rpm。

1 藥品與試劑

泮托拉唑鈉對照品：批號100575-201505，中國食品藥品檢定研究院；氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、乙腈、磷酸均為分析純；泮托拉唑鈉腸溶片：23170601、23170902、23171001由杭州康恩貝制藥有限公司生產

2 方法

2.1 介質配制

pH6.0 介質：0.2mol/L 磷酸二氫鉀溶液 250ml 與 0.2mol/L 氫氧化鈉溶液28ml混合后，加水至1000ml搖勻，用磷酸或50%氫氧化鈉溶液調節 pH 至 6.0。

pH6.8 介質：0.2mol/L 磷酸二氫鉀溶液 250ml 與 0.2mol/L 氫氧化鈉溶液 112ml 混合后，加水至 1000ml 搖勻，用磷酸或50%氫氧化鈉溶液調節 pH 至 6.8。

2.2 溶出過程

以 900ml 為溶出介質，溫度設置為 37℃，轉速 100rpm，槳法，依法操作。pH6.0 介質下分別于 25min、35min、45min、50min、55min、60min、75min、90min 取樣，濾過，精密量取1ml至進樣瓶，分別加入0.2ml 0.01mol/L的氫氧化鈉溶液，搖勻，作為供試品溶液；pH6.8 介質下分別于 10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min 取樣，濾過，取續濾液作為供試品溶液。供試品溶液置于帶溫控模塊液相色譜儀或冰箱中冷藏待進樣。

2.3 色譜條件

流動相：0.01mol/L磷酸氫二鉀溶液（用磷酸調節pH至7.0）-乙腈（65:35）

色譜柱：Agilent ZORBAX SB C18 150×4.6mm，5μm或性能相當

流速:1.1ml/min；

檢測波長為289nm；

柱溫30℃；

進樣量20μl；

樣品溫控5℃；

系統適用性試驗 理論板數按泮托拉唑峰計不低于2500。

2.4   線性關系

取泮托拉唑鈉對照品適量，用 pH6.0 介質配制成0.0035-0.0444mg/ml，用pH6.8 介質配制成0.0043-0.0532mg/ml濃度的線性溶液。

將上述樣品分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。并以濃度對峰面積作圖，進行線性回歸，測定不同介質下的線性，結果見表1。

表1 泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線線性

2.5 專屬性試驗

對照品溶液：精密稱取泮托拉唑鈉對照品約 10mg，置于 25ml 量瓶中，用溶劑[0.001mol/L 氫氧化鈉溶液：乙腈（1:1）]溶解并稀釋至刻度，搖勻后精密移取該溶液適量，分別用介質制成濃度約為 0.04mg/ml（以泮托拉唑計）的溶液（6.8介質曲線測定則以此作為對照品溶液；6.0 介質則需取此濃度下的溶液 1ml，與0.01mol/L 的氫氧化鈉溶液混合后所得）。

空白溶劑：分別取上述 2 種溶出介質（pH6.0 介質、pH6.8 介質）作為空白溶劑。

空白輔料：按處方量稱取約 1 片量空白輔料，分別置燒杯中，各加入 pH6.0介質、pH6.8 介質 900ml，攪勻后過濾，取續濾液即得。

將上述溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見圖1-。

圖1   泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.8介質空白圖譜

圖2   泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.8介質輔料圖譜

圖3   泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.8介質對照品圖譜

圖4   泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.0介質空白圖譜

圖5 泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.0介質輔料圖譜

圖6 泮托拉唑鈉腸溶片溶出曲線專屬性-6.0介質對照品圖譜

2.6   定量限

取線性實驗項下 100%濃度對照品溶液 1ml,至 100ml 量瓶中，分別用介質稀釋至刻度，搖勻，即得。具體數據見表2.

表2 溶出曲線定量限結果

2.7 準確度

精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，用溶劑[0.001mol/L 氫氧化鈉溶液：乙腈（1:1）]定量稀釋制成含泮托拉唑濃度約為 0.4mg/ml 的溶液（按無水物計），作為對照品儲備液。精密量取儲備液適量，至含有處方量的空白輔料的量瓶中，用介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，分別配制成低、中、高三個不同濃度（分別約相當于泮托拉唑溶出量的 40%、80%、110%）的供試品溶液各三份，將上述溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。具體數據見表3

表3溶出曲線回收率

2.8   重復性

取本品 1 片置于溶出杯中，分別加入各介質攪拌使泮托拉唑溶解，在攪拌槳攪拌狀態下手動取樣 6 次，其中用 pH6.8 介質的溶液直接過濾后即作為供試品溶液，用pH6.0介質的溶液過濾后精密量取續濾液1ml,并加入0.2ml 0.01mol/L的氫氧化鈉溶液混合后作為供試品溶液。將上述溶液分別注入液相色譜儀，記錄圖譜并計算每份樣品的含量。具體數據見表4、表5

表4 溶出曲線重復性結果-6.8介質

表5 溶出曲線重復性結果-6.0介質

2.9 中間精密度

由不同人員在不同時間，使用不同儀器，按照“重復性試驗”項下方法操作，比較6份樣品含量偏差，并與重復性試驗樣品共12份數據對比，具體結果見表6、表7

3   結果

3.1 方法學驗證結果

表8 溶出曲線方法學驗證結果

3.2 三批樣品的溶出曲線結果

表9 三批樣品溶出曲線測定結果

4 討論

泮托拉唑鈉為拉唑類藥物，根據分子結果可知本品在酸性條件下易水解，在堿性條件下較穩定，故制成腸溶片，以保護藥物在腸道部位吸收。pH6.0、pH6.8溶液作為泮托拉唑鈉腸溶片處方篩選的溶出曲線介質，具有區分力。且對兩種pH溶液溶出曲線測定進行了研究，方法準確、可靠。

參考文獻：

[1]趙嘉蘭，泮托拉唑鈉腸溶片的研究.廣東藥科大學碩士論文，2018年

[2]仿制藥生物等效性試驗指導原則 2012版

[3]中國藥典2015版

[4]普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則

[5]醫療用藥品品質情報集