糖皮質激素致干燥綜合征患者功能失調性子宮出血1例報道及文獻復習

摘要：干燥綜合征（SS）是一個主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病，可累及其他各種臟器，臨床上常使用糖皮質激素及DMARDs等藥物治療。功能失調性子宮出血，常為婦科疾病，是由神經內分泌失調，即下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA軸）功能失調所致。本文報道1例口服使用糖皮質激素后出現功能失調性子宮出血的干燥綜合征患者，并通過復習文獻對糖皮質激素導致功能失調性子宮出血的機制。

關鍵詞：糖皮質激素，干燥綜合征，功能失調性子宮出血，性激素

A case of dysfunctional uterine bleeding caused by glucocorticoid-induced   Sjogren′s syndrome was reported

Xiaojia Fan,Yazhen Zhang,Qiang Huang

(Department of rheumatology and immunology,jinhuawenrong hospital,jinhua, 321017)

[Abstract]   Sjogren′s syndrome is a chronic inflammatory autoimmune disease mainly involving the exocrine gland,also known as autoimmune ecocrine gland cell inflammation or autoimmune ecocrine goand cell inflammation or autoimmune exocrine disease,can involve other organs,clinical use of glucocorticoid and DMARDs drug treatment.Functional uterine bleeding is often gynecological disease,is caused by neuroendocrine disorders,namely hupothalamic-pituitary-ovarian axis（HPOA）dysfunction.This paper reports a case of Sjogren′s syndrome with dysfunctional uterine bleeding after oral administration of glucocorticoid,and discusses the mechanism of dysfunc-

tional uterine bleeding caused by glucocorticoid through reviewing the literature.

[Key words] glucocorticoid,Sjogren′s syndrome,dysfunctional uterine bleeding,sex hormones

1   臨床資料

患者，女性，42歲，因“口干、眼干2年”于2019年9月3日入院?；颊?年前出現口干、眼干，吞咽干性食物需飲水輔助，無雙側臉頰部腫痛，無口腔潰瘍、猖獗齒、脫發、發熱、皮疹、關節腫痛等癥，未予重視及診治。入院前20天在外院查ESR 55.0mm/h，抗核抗體1:1280，抗SSA抗體、抗Ro52陽性；隨后至我院風濕免疫科就診，查血常規+CRP：白細胞2.7×10^9/L，嗜中性粒細胞數1.3×10^9/L，血紅蛋白81g/L;紅細胞壓積27.6%，免疫功能5項：免疫球蛋白IgG:17.84g/L，余正常；抗核抗體11項：ANA 1：1000,抗SS-A抗體:弱陽性；尿常規正常。診斷：干燥綜合征，予“羥氯喹片0.1g bid、白芍總苷膠囊0.6g bid”治療，效果欠佳，門診收住入院。月經史：15歲來潮，末次月經2019年8月19日，平素月經周期28-30天，經期5-6天，月經規則，月經量約80g。體格檢查：體溫：36.6℃，脈搏：78次/分，呼吸：20次/分，血壓：116/60mmHg。神志清，精神一般，舌體較干，無猖獗齒，頰部無腫大，淺表淋巴結未及腫大，全身皮膚鞏膜無黃染，兩肺呼吸音清，未及干濕性啰音，心律齊，未及病理性雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及腫大，膽囊未及腫大，Murphy氏征陰性，雙下肢無明顯水腫，四肢肌力、肌張力正常，神經系統檢查陰性。輔助檢查：血常規+CRP：白細胞2.2×10^9/L，嗜中性粒細胞數1.0×10^9/L，血紅蛋白83g/L，紅細胞壓積28.1%，CRP＜0.5mg/L，紅細胞沉降率32mm/h，類風濕因子52.7IU/mL，尿常規：尿蛋白（-），抗人球蛋白試驗陰性，網織紅細胞計數1%，甲狀腺功能7項：促甲狀腺激素0.34mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸3.55pmol/L，三碘甲腺原氨酸,1.21nmol/L，游離甲狀腺素,17.51pmol/L，甲狀腺素106.1nmol/L，抗甲狀腺球蛋白838.6IU/mL，抗甲狀腺過氧化酶118.3IU/mL，腫瘤指標正常，甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性改變伴雙側葉結節。 Schirmer試驗雙眼3mm/5min。唇腺活檢未做。診斷：干燥綜合征 （血液系統受累） 橋本甲狀腺炎。給予甲潑尼龍片4mg每日2次、羥氯喹片100mg每日2次、白芍總苷膠囊0.6g 每日2次、利可君片20mg每日3次、多糖鐵膠囊0.15g每日2次治療，癥狀好轉后出院，后多次門診復查相關血指標（詳見下圖表1）。2019年11月8日晚至11月13日月經量大，11月13日在當地婦科醫院行超聲提示子宮內膜厚10mm，未查性激素及其他血指標，當日行診刮術，并配甲羥孕酮片10mg每日1次口服治療，在此期間考慮出血與糖皮質激素存在相關性，多次調整甲潑尼龍劑量，術后一直有少量出血，截止撰稿日患者月經周期為8-10天，月經量正常。

                            患者血指標與用藥情況圖表1

2   討論

干燥綜合征（Sjogren′s syndrome，SS）是一種病因不明的，慢性的、進展緩慢的自身免疫性疾病，以外分泌腺（唾液腺和淚腺）受累為主的，病理表現為腺體內淋巴細胞浸潤及生發中心的形成[1-2]。原發性干燥綜合征患病率為0.5%-1.0%，30%的自身免疫性風濕疾病的患者中存在繼發性干燥綜合征，男女發病比為1:9[3]。干燥綜合征可導致血液系統、肺、腎臟、心臟、胰腺、神經系統等各個臟器受累，目前糖皮質激素在治療干燥綜合征上有獨特作用，尤其是臟器受累的患者上尤為明顯，甚至對部分病情危重者使用沖擊治療。然而在長病程及長療程的治療過程中將出現一系列副作用，如繼發感染、消化道潰瘍、糖尿病、高血壓、庫欣綜合征、骨質疏松、電解質紊亂、青光眼、白內障[4]等等，給患者造成額外負擔及心理壓力。功能失調性子宮出血是因雌激素/孕激素比例失調，導致月經周期缺乏規律性、月經時間增長、經量增多等為其主要臨床表現，造成失血性貧血的發生，對患者的日常生活、精神等造成嚴重的困擾及影響[5-6]。本文報道1例典型的使用糖皮質激素后出現功能失調性子宮出現的干燥綜合征患者，通過復習文獻資料來探討糖皮質激素引起功能失調性子宮出血的機制，為臨床提供一定的參考。

從糖皮質激素各種作用機制及導致功能失調性子宮出血的兩者間的聯系分析，可能與以下因素有關。

1.糖皮質激素與性激素的聯系：糖皮質激素是受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)所控制，從促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）作用于垂體前葉，使其分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），腎上腺皮質又在促腎上腺皮質激素（ACTH）的作用下分泌糖皮質激素，作用于靶組織、靶器官后發揮其生物學效應[7]；性激素是受下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)所控制，從促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，使其分泌LH、FSH, 卵巢在LH、FSH作用下分泌雌激素、孕激素，作用于靶組織、靶器官后發揮這兩者的生物學效應[8-10]。神經-內分泌-免疫系統是一個復雜的網絡系統，各軸之間存在著交叉及聯系，通過旁分泌、內分泌、正反饋、負反饋等機制進行系統性調節。腎上腺除了分泌糖皮質激素外，還分泌部分鹽皮質激素及性激素，這些激素的合成與分泌均受垂體前葉ACTH調節，外源性或內源性糖皮質激素可抑制ACTH的釋放（負反饋），減少垂體前葉ACTH的儲存，使垂體前葉促皮質細胞玻璃樣變性，導致血清中促性腺激素分泌減少，最終雌激素水平下降，因子宮內膜缺乏性激素支持，導致子宮內膜脫落出血[11]。

2.糖皮質與各種酶類的關系：1）糖皮質激素具有抗炎、對細胞膜穩定性等作用，其抑制細胞膜上的磷脂酶A2活性，隨即也抑制了花生四烯酸的代謝，使前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I（PGI）及白三烯等減少，因PGE2、PGI是血管舒張劑，該類物質的減少可使血管收縮，導致子宮內膜供血減少，最終出現子宮內膜缺血、壞死，繼而出血；2）糖皮質激素同樣可抑制誘導型NO合成酶及內皮型NO合成酶[12]，從而減少NO的合成，其作為胞內信號分子，可激活鳥苷酸環化酶（GC），使cGMP增高，cGMP促進肌球蛋白輕鏈的磷酸化，引起肌肉松弛，因此NO又名內皮細胞松弛因子，為血管舒張因子。ET1/NO的平衡是調節血管舒縮的重要調節機制，ET1是血管的強有力的血管收縮劑[13]，ET1占優勢勢必使血管強烈收縮，內膜將因缺血壞死，也是導致子宮內膜出血的原因之一；3）糖皮質激素同樣也抑制磷脂酶C的活性，從而抑制了三磷酸肌醇（PIP2）的水解，進而減少肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DG）水平，IP3及DG是細胞內重要的第二信使，IP3可促進胞質內質網膜上的鈣通道的釋放，引起胞漿內鈣離子濃度急劇增加，因IP3的減少，導致胞漿中鈣離子濃度處于低水平狀態，胞漿中的鈣離子濃度與上皮型鈣粘附素（E-cad）有關聯，E-cad減少可導致子宮出血的發生[14]；4）Na+-K+-ATP酶的調節是通過糖皮質激素反應元件所介導的[15]，糖皮質激素受體參與了Na+-K+-ATP酶表達的上調，因外源性糖皮質激素或病理性增多的糖皮質激素與其受體結合后將使糖皮質激素自身受體的下調，進而間接的導致Na+-K+-ATP酶表達的下調，Na+-K+-ATP酶與連環素(cat)結合受影響，后者是E-cad的配體。

3.糖皮質激素與細胞因子間的關系：免疫細胞除了巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、淋巴細胞等血液細胞外，還包括上皮細胞、內皮細胞等，上述細胞均可分泌各種各樣的細胞因子、粘附分子、趨化因子等，胞膜上表達各種細胞分子及受體等。1）白介素18: IL-18屬于IL-1超家族成員，結構上與IL-1β相似，并且兩者的受體間存在相關性，IL-18R、IL-1R同屬于Toll樣受體家族，IL-18與IL-18R結合在胞內段形成Toll受體/IL-1（TIR區域），并激活下游相關的信號轉導分子，活化IL-1β轉化酶（ICE），ICE可激活胱天蛋白酶執行酶，主要是caspase-3，從而誘導細胞凋亡[14]。人卵巢上皮細胞表達有大量的pro-IL-18，在轉化酶（ICE）作用下轉化為成熟的IL-18，IL-18可促進卵巢上皮細胞分泌LH、FSH等性激素，而糖皮質激素可抑制ICE、抑制IL-18mRNA的轉錄，從而減少IL-18的合成，進而間接抑制了LH、FSH等分泌[16]，因子宮內膜缺乏上述兩個性激素支持，導致子宮內膜脫落出血；2）腫瘤壞死因子a：免疫細胞（巨噬細胞、單核粒細胞、T細胞、B細胞等）除了分泌TNF-a、IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ等炎性細胞因子外，尚有內分泌樣功能，上述細胞中含有與垂體細胞中相似的共同來源的前體-POMC(阿片黑素細胞刺激素促腎上腺皮質激素源)，上述免疫細胞活化后可分泌免疫反應性ACTH（irACTH），其與垂體來源的ACTH在結構和功能上是一致的，TNF-a可促進irACTH水平增高[17]。糖皮質激素可抑制上述免疫細胞活化，使其分泌irACTH減少，亦通過負反饋機制抑制垂體所分泌ACTH，因HPA軸與HPG軸之間存在一定的交叉，導致了血清中促性腺激素分泌的減少，最終雌激素水平下降，因子宮內膜缺乏性激素支持，導致子宮內膜脫落出血；其次， TNF-a促進血管上皮細胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白酶原變成纖維蛋白溶酶，TNF-a可誘導內皮細胞組織因子、粘附分子（ICAM-1）高表達，增強血液粘附功能、激活凝血系統，激發血栓的形成，血栓堵塞導致子宮內膜缺血壞死、出血的發生；3）γ干擾素：IFN-γ不僅是細胞因子，也是一種神經遞質，可促使下丘腦釋放CRH,并抑制垂體細胞CRH所致的ACTH的分泌，IFN-γ降低黃體細胞的合成功能，抑制卵巢顆粒層細胞的分化，導致孕酮及雌二醇的合成受抑制[18]，以上激素比例失調，導致子宮內膜脫落出血；4）胰島素樣生長因子-I：許多免疫細胞及骨髓基質細胞均表達IGF-1，在炎性細胞因子（TNF-a、PGE2等）可誘導上述細胞活化并分泌IGF-1。IGF-1是HPG軸的重要調節因子[19]，卵巢中的卵丘細胞和卵母細胞具有分泌IGF-1功能，且存在IGF-1R，IGF-1以內分泌及旁分泌的方式對卵巢及垂體進行調控[20-21]，對顆粒細胞增殖、排卵及甾體激素的生成起重要作用，同時調控著性激素受體的表達[22]，糖皮質可抑制免疫細胞活化，從而減少卵巢內IGF-1水平，間接抑制性激素的分泌，因缺乏性激素的支持，導致子宮內膜脫落出血；5）缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）和血管內皮生長因子（VEGF）：在缺氧狀態或上述各種細胞因子作用下均可誘發上皮細胞產生大量的HIF-1a、VEGF[13,23]，VEGF可上調卵巢細胞對性激素的分泌[24]，上述兩細胞因子可增強組織缺氧耐受狀態，然而糖皮質激素可阻滯低氧狀態下的VEGF的表達，減少HIF-1a的生產，促發線粒體凋亡信號途徑的發生，導致子宮內膜因缺血、缺氧、壞死、出血。 

4.糖皮質激素與凝血系統間的關系：1）糖皮質激素通過降低網狀內皮細胞對纖維蛋白原降解產物的清除能力或激活凝血因子，刺激肝細胞合成凝血因子，使凝血系統/纖溶系統功能失調，改變血液凝血功能；2）糖皮質激素通過降低組織血漿纖維蛋白原活性從而降低血漿纖溶能力而增加凝血功能，應用激素導致機體處于高凝狀態，血液粘滯度增高，血流速度減緩，繼發血栓形成；3）纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）：PAI有4型，當前主要敘述的是PAI-1，PAI-1主要由內皮細胞、血小板、肝細胞等細胞合成及分泌，是纖溶系統的主要調節因子，可快速有效的抑制纖溶酶原激活物，糖皮質激素還可提高細胞中PAI-1基因的轉錄水平，使纖溶能力下降，為血栓形成提供條件[25]，終致子宮內膜因缺血、缺氧、壞死、出血。

5.糖皮質激素尚與其他細胞因子、細胞分子、神經遞質及受體、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、凝血因子、生物活性脂質、核細胞調節因子等等相關，有待于進一步研究與探討。

綜上所述，人是一個復雜的機體，存在各類型細胞，細胞膜上附有各種細胞分子，且分泌各種各樣的細胞因子，通過長反饋（外分泌）、短反饋（旁分泌）等作用，神經-內分泌-免疫及各軸之間的直接或間接的存在復雜的網絡般聯系。糖皮質激素是人體必需的一種激素，也是當前治療很多疾病的必須藥物，也增挽救過無數人的生命。女性性激素是維持第二性征及為子宮內膜正常的周期性出血（月經）提供激素支持，兩者間存在重要的不可分割的聯系。因此在臨床過程中若出現使用糖皮質激素后繼發功能失調性子宮出血需引起臨床醫師的注意，并調整方案。

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